故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。...

在孔雀镇的铁路旁边，生活着一个有着灰暗过去的男子——约翰·斯基尔帕（希里安·墨菲 Cillian Murphy 饰），他自幼在母亲的淫威下长大，由此养成了压抑自闭的性格。在母亲去世后，约翰的人格分裂，其内心生出象征母性的女子埃玛。约翰就这样在男女两个身份间转换，过着平静而扭曲的隐蔽生活。　　某个清晨，灾祸突然降临。一个火车头脱轨闯入约翰家的院子，正在晾晒衣物的埃玛受到惊吓，并且出现在小镇人民的面前...